21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道  

繼去年該藥物在單藥“頭對(duì)頭”擊敗默沙東“K藥”后，PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗在傳捷報(bào)。

4月23日，康方生物（9926.HK）宣布，全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥依沃西單抗注射液（商品名：依達(dá)方?，PD-1/VEGF雙抗）聯(lián)合化療對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sq-NSCLC）的注冊(cè)性III期臨床研究（AK112-306/HARMONi-6），由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的期中分析顯示強(qiáng)陽性結(jié)果：達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要研究終點(diǎn)，且研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益和重大臨床獲益。

財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2024年，替雷利珠單抗的銷售額為44.67億元，同比增長(zhǎng)17.4%，其銷售額的增長(zhǎng)主要得益于新適應(yīng)癥納入醫(yī)保所帶來的新增患者需求以及藥品進(jìn)院數(shù)量的增加。而高盛在一份研報(bào)中大膽預(yù)測(cè)：依沃西單抗2041年的峰值銷售額約可達(dá)530億美元。

針對(duì)此次披露的臨床研究結(jié)果，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，康方生物依沃西單抗的連續(xù)臨床突破驗(yàn)證了PD-1/VEGF雙抗的機(jī)制優(yōu)勢(shì)：通過同時(shí)抑制免疫逃逸和腫瘤血管生成，其療效顯著超越單抗藥物。另外，從市場(chǎng)前景看，PD-1/VEGF雙抗適應(yīng)癥覆蓋肺癌、消化道癌等高發(fā)瘤種，潛在患者基數(shù)龐大，市場(chǎng)潛力可觀。

“雙抗已進(jìn)入爆發(fā)期，這將是未來5-10年最具潛力的生物藥賽道?！鄙鲜龇治鰩熤赋?。

“中國(guó)方案”重塑腫瘤治療格局

依沃西是康方生物自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/VEGF雙抗。2024年5月，依沃西獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于EGFR-TKI治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC，成為全球首個(gè)獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”協(xié)同抗腫瘤機(jī)制的雙特異性抗體新藥。同年11月，依沃西及該適應(yīng)癥被納入2024年國(guó)家醫(yī)保目錄。

要想在全球市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥而言，開展頭對(duì)頭試驗(yàn)是最好的方式，來驗(yàn)證這是一款更好的產(chǎn)品。所謂“頭對(duì)頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對(duì)照，在同等試驗(yàn)條件下開展的臨床試驗(yàn)，可視為兩種藥物的“直接單挑”。 

2024年9月8日，康方生物就公布了依沃西單藥對(duì)比帕博利珠單抗（K藥）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的注冊(cè)性III期臨床研究（HARMONi-2/AK112-303）的研究數(shù)據(jù)。

研究顯示，在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較于帕博利珠單抗單藥顯著延長(zhǎng)了患者無進(jìn)展生存期（PFS），顯著降低患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評(píng)分、PD-L1表達(dá)、病理類型以及是否伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，依沃西組療效均明顯優(yōu)于帕博利珠單抗組。

談及雙抗藥物市場(chǎng)潛力，也有藥企高管對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道指出，雙抗藥物及其靶點(diǎn)的考量，需具體視其類型及所針對(duì)的腫瘤靶點(diǎn)而定。若針對(duì)兩個(gè)腫瘤靶點(diǎn)，相較于單抗聯(lián)用，雙抗藥物在協(xié)同效應(yīng)上可能存在不確定性，即存在約一半的概率未能展現(xiàn)顯著的協(xié)同效果。尤其是當(dāng)一種抗體結(jié)合一個(gè)細(xì)胞，而另一種抗體則結(jié)合另一細(xì)胞時(shí)，其協(xié)同效應(yīng)可能微乎其微。

“然而，在免疫相關(guān)靶點(diǎn)的情境下，如PD-1xCTLA-4或VEGFxPD-1等組合，我則持肯定態(tài)度?！痹摳吖芘e例道，此類雙抗藥物已通過與K藥的頭對(duì)頭對(duì)比試驗(yàn)，展現(xiàn)出優(yōu)于K藥的臨床數(shù)據(jù)，這一成果是確鑿無疑的。這一優(yōu)勢(shì)可歸因于VEGFxPD-1雙抗的獨(dú)特機(jī)制：VEGF不僅作為促進(jìn)腫瘤血管生成的細(xì)胞因子，還具備免疫抑制功能，能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）的生成。

該高管進(jìn)一步指出，相較于K藥單純阻斷PD-1信號(hào)以激活T細(xì)胞的功能，VEGFxPD-1雙抗則展現(xiàn)出三重作用：一是抑制腫瘤血管形成，直接促使腫瘤體積縮小并軟化；二是通過阻斷VEGF信號(hào)，減少Treg細(xì)胞的生成，從而削弱免疫抑制；三是借助PD-1抗體激活T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。這一綜合性的作用機(jī)制，使得VEGFxPD-1雙抗相較于單藥更具優(yōu)勢(shì)，其療效提升也就不難理解了。

此次，AK112-306/HARMONi-6（CTR20231272）研究結(jié)果顯示，相較替雷利珠聯(lián)合化療，依沃西聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)全人群患者的PFS，在納入高達(dá)63%的中央型鱗癌患者的情況下，依沃西療法的安全性與對(duì)照組相似。這表明，依沃西療法突破了貝伐珠單抗無法應(yīng)用鱗狀非小細(xì)胞肺癌的瓶頸，再次提升了NSCLC免疫治療的臨床獲益，為晚期鱗癌患者帶來了免疫聯(lián)合抗血管協(xié)同抗腫瘤的全新更優(yōu)選擇。

 “兩次‘頭對(duì)頭’臨床研究結(jié)果證明PD-1/VEGF靶點(diǎn)因適應(yīng)癥廣泛、聯(lián)用潛力大，有望成為‘下一代藥王’候選，推動(dòng)雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)容?！鼻笆龇治鰩熤赋觥?/p>

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年雙抗行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模25億美元，2024-2030年行業(yè)增速預(yù)計(jì)29.3%。雙抗行業(yè)的增速高于單抗。在中國(guó)市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2030年中國(guó)的雙抗市場(chǎng)達(dá)到108億美元，2024-2030年增速54.3%；單抗市場(chǎng)規(guī)模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。

另?yè)?jù)西南證券預(yù)測(cè)，隨著未來雙抗技術(shù)平臺(tái)日益成熟，獲批藥物種類增多，預(yù)計(jì)我國(guó)雙抗市場(chǎng)規(guī)模也將高速擴(kuò)張，將由2021年的約5000萬美元增長(zhǎng)到2030年的108億美元，2022至2030年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)81.7%。

創(chuàng)新藥企能否“彎道超車”？

創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力不斷得到國(guó)際認(rèn)可，也推動(dòng)了較多的創(chuàng)新藥開始挑戰(zhàn)原研藥的市場(chǎng)地位。

PD-1單抗曾引領(lǐng)腫瘤免疫治療革命，但市場(chǎng)增速已顯疲態(tài)。2023年全球PD-(L)1市場(chǎng)規(guī)模達(dá)395.5億美元，預(yù)計(jì)2030年增至641億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率降至7%。核心藥物專利到期（如K藥2028年）、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)加劇，迫使企業(yè)尋求差異化突破。雙抗憑借機(jī)制創(chuàng)新，成為頭部藥企“后PD-1時(shí)代”的戰(zhàn)略重心。

單從雙抗賽道來看，也推動(dòng)了該板塊正從“技術(shù)驗(yàn)證期”邁入“商業(yè)化兌現(xiàn)期”，中國(guó)創(chuàng)新藥企從“跟隨者”向“規(guī)則制定者”轉(zhuǎn)變。

雙抗賽道已成中外藥企布局重點(diǎn)。今年4月18日，橙帆醫(yī)藥（ VelaVigo）宣布，其與美國(guó)Ollin Biosciences公司就自主研發(fā)的首創(chuàng)（FIC）雙特異性抗體藥物VBS-102達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

VBS102 為 IGF - 1R/TSHR 雙特異性抗體藥物，通過同時(shí)靶向 IGF - 1R 和 TSHR，有效阻斷這兩個(gè)信號(hào)通路及其潛在的相互作用，有望為甲狀腺眼?。═ED）患者提供一種新的治療選擇。根據(jù)協(xié)議，Ollin 公司將獲得該藥物在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，橙帆醫(yī)藥保留大中華區(qū)權(quán)益。本次交易總金額最高可達(dá) 4.4 億美元（約32億人民幣），包含首付款、開發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化里程碑付款，此外，橙帆醫(yī)藥將獲得授權(quán)區(qū)域銷售的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

而在2024年，默沙東與同潤(rùn)生物宣布，雙方就同潤(rùn)生物旗下CD3xCD19雙抗CN201達(dá)成合作。根據(jù)協(xié)定，默沙東將通過子公司引進(jìn)CN201的全球權(quán)益。作為回報(bào)，同潤(rùn)生物將獲得7億美元現(xiàn)金預(yù)付款，以及最高6億美元的里程碑付款，交易總額達(dá)13億美元，這也是中國(guó)Biotech出海交易中第二大首付款交易；BioNTech則以近10億美元收購(gòu)普米斯，核心資產(chǎn)為PD-L1/VEGF雙抗PM8002?？捣缴镌缜芭cSummit Therapeutics達(dá)成50億美元合作，創(chuàng)下國(guó)產(chǎn)雙抗授權(quán)紀(jì)錄，彰顯國(guó)際資本對(duì)中國(guó)創(chuàng)新的認(rèn)可。

然而，唯有兼具臨床差異化、生產(chǎn)降本能力與全球化視野的企業(yè)，方能在這場(chǎng)千億競(jìng)逐中勝出。

目前，國(guó)內(nèi)雙抗類藥物研究熱情高漲。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗在研項(xiàng)目達(dá)17個(gè)，3款進(jìn)入III期臨床，除康方生物外，榮昌生物RC148、普米斯PM8002等進(jìn)展迅速。然而，靶點(diǎn)扎堆（如CD3、PD-1/VEGF）可能引發(fā)新一輪同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。

為此，不少企業(yè)正探索三抗、雙抗ADC等更復(fù)雜結(jié)構(gòu)，如百利天恒的EGFR×HER3雙抗ADC已進(jìn)入III期臨床，試圖建立技術(shù)壁壘。

前述分析師指出，雙抗生產(chǎn)工藝復(fù)雜，表達(dá)量低、純化難度大，導(dǎo)致成本高于單抗。

龍沙集團(tuán)數(shù)據(jù)也顯示，雙抗生產(chǎn)需定制化解決方案，且分析檢測(cè)成本增加30%以上。此外，高價(jià)雙抗進(jìn)入醫(yī)保面臨降價(jià)壓力。

“康方生物依沃西的連續(xù)臨床成功，標(biāo)志著中國(guó)雙抗研發(fā)已躋身全球第一梯隊(duì)。隨著跨國(guó)藥企重金押注、國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企加速突圍，腫瘤治療正從‘單抗時(shí)代’邁向‘雙抗時(shí)代’。然而，在這場(chǎng)千億市場(chǎng)的競(jìng)逐中，唯有兼具臨床價(jià)值、生產(chǎn)實(shí)力與商業(yè)化策略才能取勝。”該分析師強(qiáng)調(diào)。