21世紀經(jīng)濟報道記者 季媛媛 上海報道  如火如荼的中國生物醫(yī)藥正迎來轉(zhuǎn)型升級陣痛期。從去年下半年開始，生物醫(yī)藥企業(yè)IPO接連遭遇“破發(fā)”，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在資本市場估值出現(xiàn)分化。而虎年春節(jié)后，被業(yè)界認為是中國創(chuàng)新藥憑借中國臨床試驗數(shù)據(jù)出?！霸嚱鹗钡腜D-1信迪利單抗“闖關(guān)”首戰(zhàn)失利，被FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以14：1的投票結(jié)果拒之門外。 

美東時間2月10日上午10:00，F(xiàn)DA就信達生物和禮來制藥合作的PD-1單抗治療一線非鱗非小細胞肺癌的上市申請召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC會議）。最終，咨詢委員會的投票結(jié)果為14：1，認為信迪利單抗應該補充臨床試驗才能獲得批準。一般情況下，F(xiàn)DA會遵照ODAC專家委員會的投票結(jié)果。這同時也意味著，國產(chǎn)創(chuàng)新藥PD-1出海首戰(zhàn)失利。受此消息影響，截至發(fā)稿時，在港股上市的信達生物跌超10%。

對此，在信達生物官方微信上午發(fā)布的新聞稿中，信達生物制藥集團總裁劉勇軍博士表示，F(xiàn)DA沒有任何對于信迪利單抗安全性問題的質(zhì)疑。雖然對于這次ODAC投票結(jié)果感到遺憾，我們將與禮來共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請的相關(guān)審評工作。我們對信迪利單抗的質(zhì)量與價值一如既往充滿信心。此次與美國監(jiān)管機構(gòu)的溝通交流將為信達的全球管線開發(fā)提供寶貴經(jīng)驗，使得信達能更加順利地將創(chuàng)新藥物帶給全世界的患者。” 

信達方面認為，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），就已上市和臨床中的腫瘤藥品，為FDA提供獨立的專業(yè)性意見。FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力。信達生物和禮來制藥將繼續(xù)與FDA配合完成新藥審評工作。 

國產(chǎn)PD-1出海闖關(guān)首戰(zhàn)失利背后 

信迪利單抗是由信達生物與禮來共同開發(fā)的一款PD-1單抗，2019年1月首次在國內(nèi)上市，用于治療復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。目前，信迪利單抗已成為國內(nèi)唯一一個擁有包含一線非鱗非小細胞肺癌、一線鱗狀非小細胞肺癌、一線肝癌及至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的四項適應癥獲批，并均被納入國家醫(yī)保目錄的PD-1單抗。 

根據(jù)信達生物公布對財報數(shù)據(jù)披露，信迪利單抗2021第四季度銷售收入為約9億元人民幣，此前，前三季度銷售額達到21.7億元，合計2021全年產(chǎn)品銷售量額達30.7億元，超過2020年的22億元。在國內(nèi)，信迪利單抗的表現(xiàn)較為可觀。

然而，該藥闖關(guān)美國市場過程中卻首戰(zhàn)受挫。 在ODAC會議上，最終參與投票的15位評審專家中14位選擇信迪利單抗在FDA正式審批前有必要補充數(shù)據(jù)試驗去證明其在美國適當性。其理由主要基于以下五點：

第一，ORIENT-11臨床試驗沒有對OS作為終點評估而選擇驗PFS終點存在不確定性。

第二，在已經(jīng)這么多PD-1的情況下，F(xiàn)DA認為信迪利單抗沒有提供足夠的益處；

第三，單一國家試驗通常需要重復或順序橋接研究，相較于全球多中心臨床延遲了藥物批準的時間；

第四，ORIENT-11臨床試驗并不適用于美國患者；

第五，雖然在特定情況下對于申請美國上市的的藥物可以需要采用靈活的方法來評估外國數(shù)據(jù)的要求，但ORIENT-11不滿足這些標準。

對于以上問題，信達與禮來方面也做出了回應。其認為，中美兩國對于非鱗狀NSCLC的診斷、分期和治療格局都是類似的，ORIENT-11中期分析達到PFS終點，OS分析也表明達到了有意義的臨床獲益，臨床標準是類似的且PK/PD對于種族因素不敏感，因此臨床數(shù)據(jù)適用于美國患者。禮來與信達在后續(xù)將會針對以上，更新臨床設計。FDA方面保證將開始在多區(qū)域臨床研究中納入更多的中國數(shù)據(jù)。 

此次唯一投反對票，也就是選擇信迪利單抗無須補充數(shù)據(jù)試驗的專家認為：

一是，信迪利單抗的數(shù)據(jù)有效，PFS 終點適用于交叉設計在晚期肺癌患者的一線治療中比單獨化療更好。沒有證據(jù)表明禮來所提供的數(shù)據(jù)是不可靠的、合成的或有欺詐性的。

二是，藥物價格并未下降，美國并不存在肺癌藥物過多的情況，讓更多藥物競爭相同的患者對公平的影響比臨床試驗注冊的多樣性需要的重要性更大。

三是，雖然國際多種中心臨床試驗是理想的，但并不應該是獲得批準的固定要求。這些試驗需要一個全球基礎(chǔ)設施，給新藥研發(fā)的小公司創(chuàng)造了不必要的進入壁壘，并阻止了中等收入國家開發(fā)自己新藥。 

目前，根據(jù)FDA早前透露的信息，很有可能要求信達生物補做與默沙東K藥頭對頭非劣效國際多中心3期臨床試驗。頭對頭的試驗，意味著需要購買對照藥品，不僅成本高，風險還將變大，僅僅為了證明試驗藥物比現(xiàn)有藥物的療效更優(yōu)，一旦失敗，藥品將很可能不再擁有市場競爭力。據(jù)公開信息披露，百濟神州此前為了證實BTK抑制劑優(yōu)效性而挑戰(zhàn)“神藥”伊布替尼，僅僅是在頭對頭試驗中，光藥物成本就花了1億美元，整個試驗還做了三年多時間，可謂費時費力。 

對于PD-1出海的打法，此前信達生物首席商務官劉敏在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，中國產(chǎn)品走向國際和巨頭合作還有一個好處，我們的質(zhì)量體系能夠在產(chǎn)品從實驗室進到生產(chǎn)線之初就得到很多支持和質(zhì)量標準上的幫助。我們也在學習，比方說和海外監(jiān)管方的溝通、對市場了解、海外市場商業(yè)化經(jīng)營，怎么樣和國外的醫(yī)保保險公司、國外的專家合作。

“我們將國際化作為核心戰(zhàn)略之一，圍繞未來自主研發(fā)的管線，在美國、歐洲都建立了研發(fā)中心實驗室，未來我們也有可能在海外會建立自己的一些配套，包括生產(chǎn)、商業(yè)化團隊等?！眲⒚舯硎尽?nbsp;

在此次投票結(jié)果公布后，信達生物也發(fā)布公告稱：此次申報與監(jiān)管機構(gòu)的交流，鍛煉了海外團隊，為新管線開發(fā)積累了經(jīng)驗。將更加堅定加速布局管線的全球化發(fā)展，加速向全球生物制藥公司(global biopharma)的轉(zhuǎn)型。 

本土生物醫(yī)藥企業(yè)出海仍在繼續(xù) 

在不少業(yè)內(nèi)人士看來，此次信達生物的遭遇，充分詮釋了中國創(chuàng)新藥出海過程的復雜性與困難程度。然而，盡管如此，本土創(chuàng)新藥企出海的腳步并不會受此影響而終止。 據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者獲悉，目前除了信達生物外，君實生物、百濟神州、康方生物等國產(chǎn)PD-1企業(yè)也已向FDA遞交上市申請。

針對上市申請的進展，百濟神州相關(guān)人士對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，百濟神州自主研發(fā)的抗PD-1抗體替雷利珠單抗從進入臨床階段之初即采取全球化開發(fā)策略，擁有廣泛的全球臨床開發(fā)項目。目前替雷利珠單抗共有11項全球關(guān)鍵性臨床研究正在展開，覆蓋肺癌、食管癌、胃癌和肝癌等多個重要適應癥。迄今為止，其臨床開發(fā)項目已在全球35個國家地區(qū)入組約9000名受試者，海外入組患者近3000人。我們廣泛的臨床研究項目能夠有力地支持替雷利珠單抗在海外的申報，使得其在美國、歐洲以及其他海外市場的獲批成為可能。 

實際上，早在2021年底，業(yè)界傳出FDA將收緊PD-1審批標準的消息。FDA專家Pazduer博士表示，僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)就能讓新藥獲批上市是有問題的，這與FDA倡導在在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。由此，生物醫(yī)藥企業(yè)如何應對也備受業(yè)界關(guān)注。 

“我們對于替雷利珠單抗針對ESCC在美國FDA的新藥上市申請的進展非常有信心。此次申請是基于一項全球3期臨床試驗的研究結(jié)果，該試驗納入了512例來自亞洲、歐洲、北美的11個國家或地區(qū)的患者，近40%的患者是在中國以外招募，其中也覆蓋了美國多個臨床試驗中心。我們相信，替雷利珠單抗擁有的廣泛的全球多中心試驗數(shù)據(jù)，能夠支持其滿足FDA的審評要求?！卑贊裰莘矫嬲f道。在百濟神州，全球化研發(fā)布局是始終堅持的重要策略。至今，百濟神州已經(jīng)在全球超過40個國家或地區(qū)開展了超過100項臨床試驗。我們的多項全球關(guān)鍵試驗在啟動之初都得到了FDA、EMA和CDE等多個監(jiān)管機構(gòu)的專業(yè)建議，使得我們的臨床試驗能符合包括FDA在內(nèi)的監(jiān)管機構(gòu)的標準。同時，我們與諾華的全球戰(zhàn)略合作將幫助我們進一步實現(xiàn)產(chǎn)品的全球化潛力。因此，我們對于此次替雷利珠單抗就ESCC在FDA的上市申請的審評，及其未來在更多適應癥、更多市場的發(fā)展前景都充滿期待。 

“通常而言，F(xiàn)DA的審評原則主要是基于科學，基于事實，如果能夠證明臨床研究數(shù)據(jù)對于美國人群和美國醫(yī)療實踐具有普遍適用性，且具備高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，來自全球的臨床數(shù)據(jù)是可以被接受的。一直以來，我們的全球臨床開發(fā)團隊、藥政事務團隊始終與FDA、EMA、CDE等監(jiān)管機構(gòu)保持密切的溝通，使我們的臨床試驗能夠更好地符合不同監(jiān)管機構(gòu)的要求，從而支持我們在全球各地的申報?！卑贊裰萆鲜鋈耸繌娬{(diào)。 

君實生物方面在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時也表示，自從2017年中國加入ICH后，君實生物始終遵循ICH E5和E17原則推進公司關(guān)鍵注冊臨床研究的設計和執(zhí)行。公司PD-1在美國上市申請流程正按計劃進行，目前尚未受到其他因素的影響。

對于本土創(chuàng)新藥企出海的情況，有資深醫(yī)藥分析師也直言：市場擔心創(chuàng)新藥出海問題，我們認為是中國創(chuàng)新藥高質(zhì)量發(fā)展的新機會，有了明確的標準和審評原則就是為中國創(chuàng)新藥國際化指明了道路。

信達生物信迪利單抗此次出?！瓣J關(guān)”首戰(zhàn)失利，只是國產(chǎn)創(chuàng)新藥國際化征程中的一小步，這也是中國生物醫(yī)藥企業(yè)的必由之路，這意味著國際化之路是曲折的，并非一蹴而就，需要中國創(chuàng)新藥企在研發(fā)、臨床試驗、合規(guī)標準等各方面進行重新審視和不斷改進，用更扎實的數(shù)據(jù)和效果來接受挑戰(zhàn)。