21世紀經(jīng)濟報道記者 魏笑 深圳報道 12月30日，國家藥監(jiān)局等8部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”國家藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》（以下簡稱《規(guī)劃》），明確了我國“十四五”期間藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展的主要發(fā)展目標，并制定出10個方面主要任務。

“十三五”時期，我國藥品安全監(jiān)管體制機制逐步完善，藥品質(zhì)量和品種數(shù)量穩(wěn)步提升，創(chuàng)新能力和服務水平持續(xù)增強。但《規(guī)劃》也指出，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡不充分，藥品安全性、有效性、可及性仍需進一步提高，全生命周期監(jiān)管工作仍需完善等問題。

對此，《規(guī)劃》明確提出，“十四五”期末，支持產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的監(jiān)管環(huán)境更加優(yōu)化，審評審批制度改革持續(xù)深化，批準一批臨床急需的創(chuàng)新藥，加快有臨床價值的創(chuàng)新藥上市，在中國申請的全球創(chuàng)新藥、創(chuàng)新醫(yī)療器械盡快在境內(nèi)上市，制修訂藥品醫(yī)療器械化妝品標準2650項（個），新增指導原則480個。

在創(chuàng)新藥方面，近年來受藥政改革助推，我國醫(yī)藥創(chuàng)新陸續(xù)進入收獲期。據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者統(tǒng)計，2021年國家藥監(jiān)局共批準76個新藥（不包含新適應癥、疫苗），這其中除37個進口新藥、12個中藥創(chuàng)新藥外，國產(chǎn)創(chuàng)新藥達27個，創(chuàng)近3年來新高。此外，還有7款國產(chǎn)創(chuàng)新疫苗產(chǎn)品獲批上市，包括3款新冠疫苗。

這些新藥主要涉及腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、病毒和感染等疾病用藥。其中有不少“中國新”甚至“全球新”的創(chuàng)新產(chǎn)品，如國產(chǎn)首個新冠中和抗體聯(lián)合療法、國內(nèi)首個CAR-T細胞療法產(chǎn)品、國產(chǎn)首個抗體偶聯(lián)藥物(ADC)新藥等。

盡管目前我國國產(chǎn)創(chuàng)新藥藥獲批數(shù)量逐年上升，但大多企業(yè)研發(fā)藥物仍以熱門靶點為主，我國創(chuàng)新藥行業(yè)仍面臨著原始創(chuàng)新不足、熱門靶點競爭集中等問題。

禮來中國高級副總裁、禮來藥物發(fā)展及醫(yī)學事務中心負責人王莉向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，藥物研發(fā)必須秉承以臨床需求為出發(fā)點，以為患者提供臨床價值為目的。其中，加強基礎研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學能力，提升“源頭創(chuàng)新”的比例是關鍵。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥迎收獲期

“中國醫(yī)藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化，從創(chuàng)新藥不受待見到現(xiàn)在藥企一窩蜂做創(chuàng)新藥。并不僅僅是因為大家意識提高了，而是加上銷售環(huán)境、醫(yī)保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結(jié)果?！眱|一生物首席執(zhí)行官劉巨波向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱，政策對中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

《規(guī)劃》顯示，“十三五”期間全生命周期監(jiān)管不斷強化。建立完善藥品上市許可持有人、醫(yī)療器械注冊人等制度，督促企業(yè)嚴格落實各環(huán)節(jié)的藥品安全主體責任。改革和完善疫苗管理體制，加強全流程、全生命周期監(jiān)管。加強臨床試驗規(guī)范管理，建立臨床試驗機構備案管理平臺。全面強化現(xiàn)場檢查和監(jiān)督抽檢，深入開展中藥飲片專項整治，醫(yī)療器械“清網(wǎng)”、化妝品“線上凈網(wǎng)線下清源”等專項行動。完善藥品不良反應和醫(yī)療器械不良事件報告機制。

另外，審評審批制度改革也持續(xù)深化。建立完善藥品加快上市注冊程序，不斷健全適應癥團隊審評、項目管理人、技術爭議解決、審評信息公開等制度。審評通過674件新藥上市申請，其中含51個創(chuàng)新藥；審評通過39個臨床急需藥品上市申請。扎實推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，公布參比制劑目錄3963個品規(guī)，通過一致性評價申請964件278個品種。實施創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，批準109個創(chuàng)新醫(yī)療器械、35個臨床急需醫(yī)療器械上市。進口普通化妝品由審批管理調(diào)整為備案管理，化妝品新原料由統(tǒng)一注冊管理改為僅對具有較高風險的新原料實行注冊管理，特殊化妝品行政許可延續(xù)實施承諾制審批，審評審批時限由115個工作日壓縮為15個工作日。

近日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長畢井泉在北京大學全球健康發(fā)展論壇2021上指出，一系列利好政策有利于鼓勵藥品創(chuàng)新，提高藥品和醫(yī)療器械審批效率，激發(fā)生物醫(yī)藥投資積極性。

另外，畢井泉也表示，香港證券市場和內(nèi)地科創(chuàng)板對未盈利企業(yè)的開放，使諸多未盈利生物醫(yī)藥公司的上市成為可能，為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新增添了強大動力。

國盛證券也指出，政策推動，疊加科創(chuàng)板、注冊制等助力，創(chuàng)新藥賽道資本蜂擁，相關創(chuàng)新藥企業(yè)融資加速，我國創(chuàng)新藥投資進入大風口時代。目前，國產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)進入收獲期，未來幾年將看到更多重磅創(chuàng)新產(chǎn)品在國內(nèi)陸續(xù)獲批上市。

近年來，在相關利好因素助推下，我國國產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)進入收獲期。西南證券研報分析指出，我國創(chuàng)新藥領域處于從仿創(chuàng)到全新的過渡階段，把握掘金機會。

我國創(chuàng)新藥臨床申報與獲批數(shù)量快速增長。據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的《2020年度藥品審評報告》顯示，2020年，藥審中心完成新藥臨床試驗（IND）申請審評1561件，較2019年增長55.94%；另外，完成新藥上市申請（NDA）審評289件。

在適應癥方面，近兩年獲批或報產(chǎn)一類新藥以抗腫瘤藥為主。據(jù)中國銀河證券統(tǒng)計數(shù)據(jù)，按治療領域分類來看，目前134個已獲批或進入報產(chǎn)階段的一類創(chuàng)新藥中，抗腫瘤藥最多（61個，占比45.5%），其次為抗感染用藥（23個，占比17.2%），神經(jīng)系統(tǒng)用藥和血液系統(tǒng)用藥并列第三位（分別為10個，占比7.5%）。

國家藥監(jiān)局藥品審評中心副主任周思源也指出，近兩年，創(chuàng)新藥獲批數(shù)量快速提升，創(chuàng)新藥開始了量變的過程。

據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者初步統(tǒng)計，2021年國家藥監(jiān)局共批準76個新藥（不包含新適應癥、疫苗），這其中除37個進口新藥、12個中藥創(chuàng)新藥外，國產(chǎn)創(chuàng)新藥達27個，創(chuàng)近3年來新高。2020年獲批創(chuàng)新藥有14款，2019年則為16款。而在總量上也遠超2020年的48個。此外，還有7款國產(chǎn)疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市，其中3款為新冠疫苗，分別為北京科興中維的新冠病毒滅活疫苗（Vero細胞）、國藥中生的新冠病毒滅活疫苗（Vero細胞）和康希諾的重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體），其他4款產(chǎn)品為智飛生物的母牛分枝桿菌疫苗、科興生物的Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、北京民海生物的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗及康希諾四價流腦結(jié)合疫苗。

從企業(yè)層面來看，百濟神州、基石藥業(yè)、榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、微芯生物、真實生物等多家國內(nèi)藥企自主研發(fā)的藥品獲批上市。其中，百濟神州、基石藥業(yè)、榮昌生物分別有兩個創(chuàng)新藥產(chǎn)品獲批。特別是2021年最后一天——12月31日，恒瑞醫(yī)藥兩款新藥同時獲批，分別是1類創(chuàng)新藥羥乙磺酸達爾西利片（商品名：艾瑞康）、1類新藥脯氨酸恒格列凈片（商品名：瑞沁）。

創(chuàng)新藥獲批背后是高額的研發(fā)投入。以百濟神州為例，2018年度、2019年度、2020年度，百濟神州研發(fā)費用分別為45.97億元、65.88億元、89.43億元。

目前，百濟神州已經(jīng)推動了11款候選藥物進入臨床，其中BTK抑制劑澤布替尼、PD-1抗體藥物替雷利珠單抗，以及PARP抑制劑帕米帕利3款產(chǎn)品均已經(jīng)上市。公司招股書顯示，截至2021年11月4日，除商業(yè)化階段藥物及已申報候選藥物外，公司有36款候選藥物處于臨床在研階段，并正在開展超過50項臨床前研究項目，包括具備First-in-class潛力的HPK1抑制劑。

王莉指出，其實，對于臨床價值高、研發(fā)難度大的新藥，政府應給予相應的支付體系設計價格保障，這樣才能鼓勵創(chuàng)新企業(yè)挑戰(zhàn)現(xiàn)狀，投身到全新的創(chuàng)新藥物研發(fā)中。另外，也應當建立適應創(chuàng)新藥發(fā)展的市場準入機制，即充分考慮創(chuàng)新藥的臨床價值，確定創(chuàng)新藥價格。

持續(xù)真創(chuàng)新是關鍵

盡管目前我國國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批數(shù)量逐年上升，但大多企業(yè)研發(fā)藥物仍以熱門靶點為主，我國創(chuàng)新藥行業(yè)仍面臨著原始創(chuàng)新不足、熱門靶點競爭集中等問題。

王莉向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，目前中國藥物研發(fā)存在同質(zhì)化競爭嚴重的問題?！澳壳爸袊滤幯邪l(fā)的特點是，me too、me follow為主的研究遠遠多過first in class或best in class類型的研究。研究靶點的選擇也非常集中，主要集中在國際上已經(jīng)非常熱門的數(shù)個靶點，這樣就非常容易同類藥物的重復研究?！?/p>

11月10日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2020年）》顯示，目前國內(nèi)新藥臨床試驗扎堆現(xiàn)象嚴重，其中，PD-1單抗項目的“內(nèi)卷”現(xiàn)象最為突出。

據(jù)統(tǒng)計，臨床試驗數(shù)量最多的前10位靶點也主要集中在為PD-1、VEGFR等。其中PD-1靶點的臨床試驗的數(shù)量將近100項；VEGFR、PD-L1等靶點的品種開展的臨床試驗均超過60多項。

究其原因，實際上，在人類細胞當中容易成藥的靶點只占了15%，這些靶點在過去上百年當中做得差不多了，現(xiàn)在剩下的80%的靶點都是難成藥的靶點。另外，我國新藥創(chuàng)制的基礎研究積累相對薄弱，對應用基礎研究布局不足，新靶點、新機制和新方法等基礎研究成果缺乏。

因此，這就導致了審批資源和臨床研究資源的極大浪費。以PD-1單抗為例。數(shù)據(jù)顯示，截至2021上半年，PD-1受理276件，申報企業(yè)42個，最多的一家企業(yè)申請了59個受理號；PD-L1單抗受理148件，申報企業(yè)29個，最多的一家企業(yè)申請了61個受理號。隨著2021年兩款國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品獲批上市，目前國內(nèi)市場進口和國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品數(shù)已達10款。

針對這一現(xiàn)象，7月2日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見稿）》，提出“新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值?！?/p>

《指導原則》對抗腫瘤藥的研發(fā)提出了更高的要求，將加大藥企新藥開發(fā)的難度，打擊“偽創(chuàng)新”。此次《指導原則》或能夠降溫“me too”創(chuàng)新藥行業(yè)。王莉表示，對于藥企而言，其做藥物研發(fā)時必須秉承以臨床需求為出發(fā)點，以為患者提供臨床價值為目的。 

那么，創(chuàng)新藥企應如何“破局”？近日，中國科學院院士陳凱先在接受媒體采訪時指出，我國要大力加強相關的基礎研究，同時要在不斷完善創(chuàng)新技術鏈和創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境方面下功夫。“新藥研究是一個完整的技術鏈，涉及眾多環(huán)節(jié)，需要多方配合，形成創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境。”

其實，研發(fā)原創(chuàng)新藥的源頭在于理論創(chuàng)新和突破，這需要長期而扎實的基礎研究積累，一旦在某一疾病發(fā)病機制方面取得理論突破，將產(chǎn)生一批具有重要臨床應用價值的原創(chuàng)新藥。例如免疫檢查點基礎研究的突破，引發(fā)了腫瘤免疫治療和細胞治療的浪潮，PD-1／PDL-1抗體和CAR-T細胞治療，挽救了無數(shù)晚期腫瘤患者的生命。

但從發(fā)現(xiàn)到新藥批準是一個漫長的過程，成本巨大、風險極高。因此，畢井泉提出，創(chuàng)新藥高風險應有高回報。“如果承擔高風險，不能有相應的高回報，就不會有人愿意從事新的生物醫(yī)藥研發(fā)；對于高失敗率的產(chǎn)業(yè)，應該允許企業(yè)一旦成功，能有高額盈利，這樣才能激發(fā)企業(yè)們創(chuàng)新的積極性”。

針對創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境的構建，中國藥科大學NDPE研究中心執(zhí)行副主任、教授邵蓉指出，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)需要具備三大要素，分別為良性協(xié)同、循環(huán)、發(fā)展。我國醫(yī)藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展需從醫(yī)藥制度頂層設計開始，構建可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，促進創(chuàng)新主體充滿活力，積極進入全球產(chǎn)業(yè)鏈。未來五年，創(chuàng)新藥將會面對基礎研究、臨床研究、監(jiān)管審批和支付等瓶頸。

RDPAC執(zhí)行總裁康韋向21世紀經(jīng)濟報道記者表示，從2015年開始到現(xiàn)在，得益于整個醫(yī)療衛(wèi)生體制改革，中國的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)圈初步建立，主要體現(xiàn)在幾個方面，首先是國家藥監(jiān)局出臺加快藥品審評審批制度，能讓患者快速用到藥，解決了“快”的問題；其次，創(chuàng)新支付等手段緩解了能否用得起、用得到的問題。

另外，“出?！币彩俏覈鴦?chuàng)新藥企重要出路。實際上，中國企業(yè)的競爭對手已經(jīng)不僅僅是中國制藥企業(yè)，而是跟全球競爭。劉巨波向21世紀經(jīng)濟報道記者表示，中國市場和美國等國際市場需求差別已經(jīng)很小，若僅定位于中國市場，投入不會減少很多，但是收入會大幅降低，與定位全球市場的投入回報率相差巨大，尤其在創(chuàng)新藥領域。

百濟神州便是我國創(chuàng)新藥企出海成功的典型案例。自成立之初，其主要聚焦自主研發(fā)的發(fā)展道路。為更好地開發(fā)和商業(yè)化產(chǎn)品，百濟先后與安進、諾華等公司達成戰(zhàn)略合作。百濟自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在美國獲得FDA批準上市，實現(xiàn)了中國本土抗癌新藥出?！傲愕耐黄啤?。